Hasta la fecha, había una falta histórica de modelos preclínicos que reflejaran con precisión la heterogeneidad genética e inmunitaria del mieloma múltiple (MM), así como su distinta respuesta a los tratamientos. Ahora, un trabajo internacional liderado por científicos españoles ha conseguido desarrollar 15 modelos de ratón que reproducen la heterogeneidad del MM humano.
Publicado en Nature Medicine, el hallazgo proporciona una plataforma para investigar nuevos tratamientos para una enfermedad en que, a pesar de los avances de los últimos años, la mayoría de pacientes acaba recayendo.
Los nuevos modelos murinos se obtuvieron cruzando ocho cepas de ratones, cada una con una alteración genética característica del MM (NF-κB, c-MYC, KRAS, TP53, BCL2, ciclina D1, MMSET/NSD2 y c-MAF). Posteriormente, se seleccionaron las cepas que desarrollaban tumores en la médula ósea similares a los que experimentan los pacientes con MM.
Los resultados apuntan a MYC como regulador clave en la progresión tumoral y del sistema inmune en MM genéticamente heterogéneo
Los análisis integrados de alrededor de 500 de estos ratones y un millar de muestras de pacientes permitieron identificar una vía genética común dependiente de MYC que acelera la progresión de GMSI y SMM a enfermedad activa.
Los ratones con alteraciones tempranas en MYC progresaban rápidamente y su microambiente medular se caracterizaba por un número elevado de células T CD8+ activadas/agotadas y un número reducido de células T reguladoras (Treg) inmunosupresoras. En cambio, los ratones que experimentaban mutaciones tardías en MYC progresaban más lentamente, y presentaban una menor infiltración de células T CD8+ en la médula ósea y una mayor abundancia de células Treg.
Los datos clínicos mostraron que proporciones elevadas de células T CD8+ frente a Treg se relacionaban con la progresión temprana en pacientes con SMM no tratados, así como con la recaída temprana en pacientes con MMND tratados con lenalidomida y dexametasona. Los análisis también revelaron que la proporción entre ambos tipos de células en la médula ósea era un factor predictor de la respuesta a inhibidores de punto de control inmunitario.
Los autores confían en que los modelos murinos desarrollados permitirán estudiar en profundidad la progresión de la enfermedad y, al mismo tiempo, probar nuevos tratamientos y predecir su respuesta. En este sentido, consideran que pueden servir de base para llevar a cabo ensayos con inmunoterapias de nueva generación para el MM.
Referencia
Larrayoz M, Garcia-Barchino MJ, Celay J, et al. Preclinical models for prediction of immunotherapy outcomes and immune evasion mechanisms in genetically heterogeneous multiple myeloma.
Nat Med. 2023;29(3):632-645.
doi:10.1038/s41591-022-02178-3SC-ES-CP-00099
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